学者|五大顶级学者的AlphaFold 2论道：破译结构、开源代码后的产研「大变局」（下篇）( 五 )

传统的NMR和X-ray，以及现在的cryo-EM，对实验精度有很多限制，很多实验数据虽然已经产生，但三维结构并没有解析出来。有些实验数据辅助的结构预测，往往比单纯基于序列结构预测要精确很多，而且又可以帮助传统结构生物学实验快速确定结构。目前，这个问题并没有引起足够重视，是一个很重要的研究方向。
卜东波：刚才谈到的AlphaFold2是三合一。我们目前独立做的ProFOLD就是把前两个结合到一起，后面从距离构建结构还是独立的，现在我们逐渐开始把后面补齐。此外，我们也在尝试复现AlphaFold2的过程。
关于将来的方向，我觉得有三点：
第一，单序列预测，我非常赞同锦波教授的意见，在生物体内部，蛋白从转录到翻译都不参考MSA，折叠过程是非常重要的理论性问题。
AlphaFold2论文中也明确说MSA条数少于30条时预测不是特别准，所以我觉得可以尝试做单序列预测。
第二，糖蛋白预测，刚才许东老师谈过很多蛋白都有糖基化，尤其是新冠病毒的S蛋白上有22个N糖的糖基化位点。
目前，我们已经和生物物理所合作开展了一些湿实验，这些糖非常大，有显著的空间位阻效应，有些位点长糖之后，就会导致蛋白质结构和ACE2结合位点变化特别大；而且SPR实验显示，他们的结合能变化也非常大。
还有很关键一点，用冷冻电镜测结构时，事先要把糖弄掉，因为糖会导致信号非常不稳定，做糖蛋白结构很重要，我们和生物物理所实验也会做结构预测。
第三，蛋白质设计，例如张海仓教授和寒武纪公司合作的ProDESIGN项目。
黄昆（主持人）：谢谢各位，我自己不是做蛋白结构领域的，但我现在非常期待怎样把新结果应用在其中。例如直接做突变功能预测，突变对结构影响预测都比较感兴趣，虽然不一定100%都准确，但比现有一些结构数据或预测数据库要准确很多。
接下来，怎么样利用数据和其它数据结合在一起，例如和其他基因表达、蛋白表达数据结合在一起做系统生物学模型，尤其对疾病进行预测都是我们很关注的重点。今天非常感谢4位嘉宾做的精彩点评，同时也谢谢各位听众。雷锋网雷锋网