学者|五大顶级学者的AlphaFold 2论道：破译结构、开源代码后的产研「大变局」（下篇）( 二 )

Baker实验室虽然也实现了部分端到端模型，但结果甚至还比不上，利用距离和接触约束的传统算法，这可能还是算力问题，Baker文章也提到过。
至于3-track算法，我也作过一个基准测试，结果要比论文中差一些，不过要比CASP14上，除了AlphaFold2其他组稍微好一些，我认为这种算法显然代表了一种进步。
但从方法学角度，端到端预测更能代表蛋白质结构预测的发展方向。
黄昆（主持人）：蛋白质结构预测仅仅是蛋白质折叠的一个子问题，物化知识在折叠问题研究可能才刚刚开始？force filed和simulation应该是否会有较大研究价值？
许东：自己读博士的时候，每天都在做force filed和模拟。
机器学习其实并不代表物理过程，物理过程是通过force filed的力场来驱动和折叠，折叠过程特别复杂。
而且物理和机器学习模式之间有很大的鸿沟，大家也在探讨有没有可能通过大数据方式回归物理模式，把二者联系起来。
但蛋白质比物理要复杂，我们的图神经网络是模拟氨基酸之间相互作用，通过图神经网络记录物理过程，并不是真实的物理过程，而是尽量接近物理过程，理解物理问题。
所以，我认为继续过程对force filed和simulation，可能会产生比较大的应用价值，但在蛋白质上可能需要很长时间理解，开发更好的工具。
卜东波：做模拟前会有一个很大的障碍，就是我们目前还没有标准答案。
刚才许东教授介绍的真实物理过程，因为折叠太快，现在还无法可以知道折叠中间态，而即使是使用深度学习，我们也首先需要具备标签和正确答案。
和simulation相比，蛋白质结构预测有X-ray、冷冻电镜做的结构作为标准答案，所以更加容易，但折叠过程，没有真实物理过程做标准答案，对AI训练和验证都是非常大的阻碍。
黄昆（主持人）：联想起二十年前structure genomics project（结构基因组学项目）的无果而终，AlphaFold2数据库会不会成为一个科技泡沫？
张阳：“科技泡沫”是个值得注意的现象，很多科学热点开始被人们寄予厚望，最终发现是一场泡沫，这样的例子很多很多。
回答这个问题之前，我先介绍一下AlphaFold2数据库。
上个月，Deepmind接连在Nature上发表了两篇论文：第一篇论文，关于AlphaFold2的算法，这是很重要的一篇论文；
第二篇论文，把AlphaFold2程序应用到人体基因组，把人体基因组表达的所有蛋白质结构，都用AlphaFold2预测出来。
DeepMind接下来计划把这项工作推广到其它20种关键生物体中，把目前已知的1亿多条蛋白质结构都预测出来，构建成一个数据库，和全球科学家免费共享。
他们设想有了这个数据库之后，生物学家只要有新蛋白质就可以立马找到，并利用AlphaFold2预测结构。
这个成绩对于外行来说，可能特别激动人心，甚至DeepMindCEO也表示，这将是他科研生涯最重要的一项成就。
但我认为第二篇Nature论文，以及结构数据库概念，对生物医学的影响会远远小于第一篇AlphaFold2算法论文。
第一，基因组结构预测数据库想法并不新颖。AlphaFold2之前，就有很多人做基因组蛋白质结构预测数据库。
其中最知名的就是Andrej Sali教授的ModBase结构数据库，他们对UniProt里600万序列都作了结构预测，包含3000万个结构模型；其次还有Torsten Schwede教授的Swiss-Model数据库，里面包含200多万结构模型。
此外，Jeffrey Skolnick教授和我在15年前，也建立了一个人体基因所有G蛋白受体(GPCR)的结构模型数据库。
以上这些数据库现在大家还都在引用，但他们的影响力远不及后来组建的在线服务器。
所以我认为，与传统结构数据库相比，AlphaFold2数据库的实际亮点应该是精度，特别是对非同源序列的精度，是目前为止最为精确的结构模型数据库。