学者|五大顶级学者的AlphaFold 2论道：破译结构、开源代码后的产研「大变局」（下篇）( 三 )

此外，AlphaFold2数据库也有几个重要的局限：
第一，提供的只是预测结果，这些模型有效性，最终还需要实验验证和支持；
第二，很多蛋白质都会发生变异，而且因为翻译、修饰原因，给定一个未知蛋白，很少能在现有数据库，找到一模一样的序列。
因此，很多生物学家可能还会依赖在线服务器，来提供高精度蛋白质结构预测。
第三，AlphaFold2数据库不能提供功能性注解，虽然能提供三维结构预测，但它不能告诉蛋白质在细胞里做什么，而对蛋白质进行功能性注解，其实是结构生物学家解析蛋白质结构的最主要价值。
接下来，再谈谈20年前的知名项目——Structural Genomics，这个项目和现在AlphaFold2数据库有一些共同之处。
大家当时做蛋白质结构预测主要通过同源建模：对于未知蛋白质，如果和它同源的蛋白质结构被实验解出来，那就可以用同源建模方法，构建非常精确的模型。
但这种方法，当时面临一个问题，很多蛋白质没有并同源实验结构。
所以Structural Genomics项目，就是把计算机同源模建和结构生物学实验技术结合，把所有基因数据库结构确定下来。
为了解决这个问题，人们已经把自然界发现的蛋白质序列，按照进化关系分成很多同源家族。对于一个家族，只要一个成员结构已知，该家族其他成员结构也都可以通过同源建模确定。
所以这个项目计划：第一，找出哪些家族未知；第二，每个家族挑出一个成员，用结构生物学实验将它结构解析出来。
如果这个想法实现，那今后10年或20年内，所有人体包括自然界蛋白质结构，都可以用同源建模方法预测出来，这在当时是个很激动人心的想法，最早提出是上个世纪末，开始实现是2000年。
当时NIGMS（美国国家卫生院的基础医学研究所）在资金比较紧缺情况下，第一个五年计划就投资了2.7亿美元建Protein Structure Initiative（PSI）。2005年，又追加了3.25亿美元，总投资7.6亿美元左右。
但最终结果并不理想。许多蛋白质虽然把结构解出来，但没有功能性研究，相关论文也没办法发表，一般结构生物学论文，虽然都解结构，但更重要是从结构里学生物知识。
所以2010年以后，这个项目就失去了意义，到2015年正式项目终止。
新一代学生甚至有很多都不知道Structure Genomics这个项目的存在，很大程度上来看，2000年的一个美好愿景，最后变成了一场泡沫。
尽管现在媒体大量宣传AlphaFold2结构数据库，最终会对这个领域产生多大影响，我个人还是持谨慎态度。
许东：我补充一点，泡沫可能有两个层面。
第一，投资得不到回报，前期政府投了很多钱，最终产出远不尽人意，这是一种泡沫，但这个问题目前还不存在。
因为除了DeepMind，还没有其他小公司去投入大量精力，做这个模型，而且也没有人表示，要去PK DeepMind。
第二种泡沫，未来的预期远高于结果。大家仔细读读DeepMind的文章，他们把哪些预测准，或不准都已经写出来了。
但现在很多人的预期有一些超前了，认为AlphaFold2对所有蛋白、所有情况都预测很准，这可能还需要交流，但我觉得这不会导致资源大量浪费的那种泡沫。
许锦波：我补充一点，结构基因组学不是完全浪费，它给我们提供了大量训练数据，不然就没有这些机器学习模型。
首先，要感谢产生结构数据的实验生物学家，还有做大规模基因测序的学者，他们产生了大量数据，加快了研发速度。
结构预测现在宣传有一些过头，其实还有很多问题都没有解决。一些生物学家，仔细分析了现在的结构预测结果也都很失望，因为有些结构预测结果还是一团乱麻，达不到生物学的要求。