这种曾被无数科学家放弃的疗法，让接近死亡的她重获新生( 二 )

2015年5月的一天，黛安娜在卧室里听到隔壁的书房传来埃玛的声音。黛安娜回忆道："我听见她在叫我，而且声音越来越近。她从书房一直爬到我的卧室。 "黛安娜怀疑地问自己："我刚刚看到的是真实吗？"她抱起女儿，背她回到客厅，然后重新回到卧室喊道："埃玛，过来。 "小女孩重新爬到了妈妈的怀里。黛安娜激动到抽泣："我们正在做对的事情！"

文章图片
漫长的研发过程
自1978年以来，科学家一直想要利用遗传信息，制造一种可以与RNA结合的药物。但是，当时存在一系列未解的问题：如何将寡核苷酸制成药物？为什么与RNA结合就会产生作用？尽管如此，克鲁克还是对这个想法产生了浓厚兴趣。 1989年，他辞去了史克必成公司（SmithKline ，现在的葛兰素史克）研发主管的职位，成立了一家致力于开发反义寡核苷酸技术的公司——伊奥尼斯制药（IonisPharmaceuticals）。他的妻子罗莎妮（Rosanne ，是一位药理学家）、同事本内特和莫尼亚，也加入了这家公司。
【这种曾被无数科学家放弃的疗法，让接近死亡的她重获新生】与此同时，少数公司也开始研发反义寡核苷酸药物，但随后一个接一个地放弃。在很长一段时间内，科学家都无法克服反义寡核苷酸药存在的毒性、脱靶效应以及效力不足等问题。
但是克鲁克和同事陆续解决了这些问题。在伊奥尼斯制药公司总部，一堵长长的专利墙证明了他们的研究成果。首先，他们必须从化学层面进行开发，例如，通过修饰反义寡核苷酸RNA和DNA中核糖（2'位）的关键位置，增强反义寡核苷酸对RNA受体的亲和力，从而显著减少药物剂量。而其他化学修饰能提高反义寡核苷酸的安全性和耐受性。
他们还发现，虽然在体外，药物直接输送到细胞中时并没有被组织吸收，而伊奥尼斯制药公司的科学家最终还在动物身上成功开展了药物测试。莫尼亚曾在伊奥尼斯制药公司负责药物开发，他清晰地记得，利用化学方法来测定小鼠体内特定RNA的水平时，几乎检测不到这种RNA 。这表明药物进入了大多数组织的细胞中，并且成功地降低了RNA的表达。

文章图片
最新设计的寡核苷酸药物被用于治疗罕见疾病。其中一种药物Exondys51能用于治疗杜氏肌营养不良症（Duchennemusculardystrophy）。杜氏肌营养不良症是一种严重的渐进性退行性疾病，由产生肌营养不良蛋白的基因突变引起。荷兰莱顿大学医学中心的安纳米克·阿茨马-鲁（AnnemiekeAartsma-Rus）是寡核苷酸治疗学会的主席。作为杜氏肌营养不良症的专家，阿茨马-鲁参与了药物Exondys51的研发。虽然这款药物不如Spinraza那么令人惊叹，但早期结果显示，该药物能提升肌营养不良蛋白的水平，并获得了FDA的加快审批。