乙肝药物发现，围绕进入步骤，蛋白质工程提供研究NTCP有价值方法( 二 )

研究人员介绍，在31种FDA批准的能够抑制NTCP依赖性胆汁酸摄取化合物中，药物包括厄贝沙坦、依折麦布、利托那韦、普萘洛尔、黄体酮、波生坦和免疫抑制剂环孢素A(CsA) 。 CsA可以通过干扰preS1肽和NTCP与IC500.31–1.2μM的相互作用以NTCP依赖性方式抑制HBV感染。相比之下，肉豆蔻酰化的preS1肽本身能够以80pM的IC50高效阻断HBV感染，从而为开发MyrcludexB提供了先决条件。
MyrcludexB在原代人类肝细胞中对胆汁酸转运的IC50值为52.5nM ，但在低得多的浓度下阻断HBV感染（HBV感染的IC50值为80pM）。因此，这种合成脂肽由preS1区域的aa2-48组成，以及在2b/3a期临床试验中证明了对抗感染的有益效果，表明在单一治疗6个月后， HBV/HDV慢性合并感染患者的HDVRNA水平显著下降！目前， MyrcludexB已经在欧洲获批用于治疗慢性HDV感染，药品名称为Bulevirtide(Hepcludex?) 。
小番健康结语：我们简单梳理一下，德国吉森大学两位研究人员的观点。 NTCP被鉴定对于乙肝病毒、乙肝病毒合并丁肝病毒感染都具有重要意义，开发相对应的NTCP小分子抑制剂有机会填补乙肝研究领域未满足的医疗需求。
同时，要想要此类药物设计出来，科学家需要一些前沿工具如成熟的计算方法，比如药效团方法、定量构效关系(QSAR)、自由计算或识别NTCP小分子抑制剂的对接研究。这种虚拟筛选已经成功进行，为配体-受体相互作用带来新见解。
NTCP结构生物学还有很多未解决问题，首先，必需确定3-DNTCP结构以及配体（生理底物或病毒）结合后构象变化的机制。其次，需要评估模拟类膜环境条件下的NTCP膜拓扑结构。这可以通过使用结合膜支架蛋白的纳米圆盘技术与单粒子电子低温-EM来实现，该技术代表了用于确定完整膜蛋白和蛋白质复合物结构的创新技术。
第三，利用上述技术，有必要破译NTCP与HBV相互作用以及宿主衍生蛋白与入侵病原体之间的串扰潜在机制。这包括确认已识别的病毒结合基序及识别病毒对接和感染后内化所需的新NTCP区域。由于缺乏合适的结构， HBV/HDV进入抑制剂的开发方法仅限于基于配体的方法。
【乙肝药物发现，围绕进入步骤，蛋白质工程提供研究NTCP有价值方法】因此，确定病毒/NTCP复合体的3D结构将启用一种额外基于结构的方法，该方法更具体也更有希望。这种方法将有助于设计出旨在阻止NTCP驱动的HBV内化到人类肝细胞中新药理学策略。