揭示癌症发病新机制，竟是健全的免疫系统“背锅”

自然进化的肿瘤必须应付功能齐全的免疫系统，以躲避人体的攻击。过去一直认为，免疫系统是肿瘤的天敌，但最近，科学家利用免疫系统完善的小鼠模型发现，完好的免疫系统竟然会助纣为虐！

2021年9月16日，哈佛医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Science发表了题为：Theadaptiveimmunesystemisamajordriverofselectionfortumorsuppressorgeneinactivation的研究论文。该研究发现，有超过100个突变的肿瘤抑制基因并不是直接作用于癌细胞，促使它们疯狂生长，而是采用“曲线救国”的方式——阻止免疫系统识别和摧毁肿瘤组织。这才是肿瘤组织不受控增殖的真实原因。
众所周知，许多癌细胞系都具有无限增殖的潜力，这被认为是肿瘤抑制基因突变的结果。但通常情况下，免疫系统会将癌细胞视为一种新兴的病原体，并试图将其消灭。因此，癌细胞仅仅拥有无限增殖的能力还远远不够，还必须通过基因突变进化出逃脱免疫系统监控的能力。
然而，越来越多的研究发现，某些抑癌基因在体外试验和裸鼠（缺乏完整的免疫系统）中没有显示出什么功能，而在免疫力完好的小鼠中能表现出功能。这些都提示抑癌基因失活与免疫促进有关，这或许是抑癌基因新的功能。
在这项研究中，研究团队利用CRISPR技术构建了7500个肿瘤抑制基因单突变的肿瘤细胞系，将这些细胞植入到小鼠体内。而这些小鼠也分为两组，对照组的野生型小鼠的免疫系统完好无损，实验组则为免疫缺陷小鼠。
为了说明抑癌基因的显著变化是因为免疫系统才出现的，研究人员还比较了传统2D培养的肿瘤细胞系，这种培养体系中没有免疫细胞的加入。结果更加表明，如果没有完善的免疫系统的帮助，肿瘤细胞中抑癌基因突变不会富集得如此明显。

研究团队还将研究重点聚焦于一种特殊的基因——GNA13 ，并以此阐明了这一过程的发生机制。通过对该基因的深入研究，研究人员发现，该突变为癌细胞做了伪装，使得免疫系统的T细胞无法检测到它们。

本研究的通讯作者StephenElledge博士表示：“令人震惊的是，这些基因突变都在教导癌细胞如何逃避免疫系统，而不是简单地说‘生长，生长，生长！’”
突变的肿瘤抑制基因及其产生的蛋白质是癌症药物开发中常见的靶点，但有些却令人沮丧地难以捉摸，比如p53 。本月早些时候，范德堡大学的一个团队发表的一项研究表明，非整倍体的染色体异常现象在p53突变的细胞中很常见，他们认为这一发现可以为针对这种异常蛋白的药物开发提供信息。
参考文献：
1.MartinTD,etal.Theadaptiveimmunesystemisamajordriverofselectionfortumorsuppressorgeneinactivation.Science.2021;373(6561):1327-1335.doi:10.1126/science.abg5784.
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