突变|导致癌症等疾病的体细胞突变有何规律？中国团队首次探索图谱( 二 )

有趣的是， SBS1与SBS5两种突变特征在各种正常组织中对体细胞突变积累的相对贡献比例存在着明显的器官特异性。在十二指肠、结肠和直肠的正常组织中， SBS1与SBS5的比例相对较高，而在支气管、胰腺、肝及食管组织中这个比例相对较低。研究称，这可能潜在的与不同组织中体细胞细胞增殖及更新换代的速率相关。
此外值得注意的是，两种与外源诱变因素相关的突变特征SBS4（与吸烟相关）和SBS22（与诱变剂马兜铃酸相关）主要出现于肝组织中，这揭示了外源环境因素对人体正常组织体细胞突变积累的诱导作用，同时反映了肝组织具有较高的受环境因素诱变的风险。

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正常组织体细胞突变特征解析。
研究团队还进一步发现，即使在同一个体、同一组织中的临近样品之间，突变特征可以存在明显的异质性，由此反映了各种内、外源致变因素在正常组织中的作用活性存在物理区域上的差异。
通过对数据的进一步挖掘，研究团队还分析了各种正常组织中积累的与癌症相关的驱动基因突变，总共找到了32个发生突变的驱动基因，其中包括了NOTCH1、TP53、ARID1A和ERBB2等被广泛认知的、与肿瘤发生相关的基因。

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驱动基因突变在各种正常组织中的积累情况。
他们最后还构建了亚毫米级别分辨率的突变克隆空间扩张图谱，发现在正常食管中突变克隆可能扩张到近毫米级别，潜在与食管中广泛积累的驱动基因突变以及拷贝数变异相关。而在结肠和直肠等组织中，克隆扩张很少超过显微切割的范围，且突变克隆往往以独立起源及演化的模式存在，潜在地受限于组织的物理微结构。
研究团队认为，这些结果表明，在不同组织及器官中，体细胞突变克隆的扩张及演化会受到多种因素的促进或制约。

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体细胞突变克隆扩张及演化。
值得一提的是，出来自中国团队的研究外，《自然》同期发表了来自Wellcome Sanger研究所和剑桥大学、韩国科学技术院（KAIST）的其他三篇关于体细胞突变的研究论文。这些研究通过揭示存在于身体不同部位的细胞之间的谱系关系，为人类胚胎发育和组织维持提供了最新见解。
《自然》还刊发了一篇由哈佛大学医学院麻省总医院放射科系统生物学中心的Kamila Naxerova撰写的观点评论文章。 Naxerova总结道，同期发表的这四项研究的共同点是，它们使用基因组突变作为标志去追溯谱系。一个细胞的突变特征就像指纹，通过对身体不同部位细胞的基因组进行测序，可以确定祖先关系，并构建细胞家谱，从而可以回顾细胞的起源和历史。
Naxerova评价，这四项研究共同提供了一个令人印象深刻的证明，即现代遗传学破译细胞动力学的力量。更大规模这样的研究将有助于深入了解器官是如何形成的，至关重要的是，将加深我们对胚胎发育过程中有时出现的有害突变引起的疾病的理解。
相关论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03836-1
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03790-y
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03786-8
【突变|导致癌症等疾病的体细胞突变有何规律？中国团队首次探索图谱】https://www.nature.com/articles/s41586-021-03822-7