撰文|王聪
靶向蛋白质降解（TPD）是一个很有前途的研究领域 ， 迅速引起了学术界和制药业的广泛关注和研究 。 TPD技术利用泛素蛋白酶体系统 ， 通过小分子诱导目标蛋白降解 。
PROTAC（Proteolysis-TargetingChimera）和分子胶（MolecularGlue）是靶向蛋白质降解（TPD）的两种主要模式 。
PROTAC由三部分组成 ， 包括用于结合目标蛋白的配体、用于募集E3连接酶的另一个配体和有助于将目标蛋白锚定到E3泛素连接酶以促进其泛素化和随后的蛋白酶体降解的连接子（Linker） 。
与PROTAC类似 ， 分子胶也可以引起靶蛋白的泛素化降解 。 与PROTAC相比 ， 分子胶是小分子量化合物 ， 可触发靶蛋白和E3泛素连接酶之间的紧密蛋白-蛋白相互作用 。
PROTAC和分子胶都有各自的优点和局限性 。 例如 ， PROTAC更适合合理设计 ， 而且PROTAC技术也已经取得了许多突破 ， 并开始进入临床试验 。 然而PROTAC通常相对较大 ， 有时成药性不足 。 相比之下 ， 分子胶在分子量和成药性方面具有明显优势 ， 但分子胶设计困难 ， 目前成功案例很少 。
能否设计一个同时具有PROTAC和分子胶这两种技术特征的分子 ， 将二者的优势进行结合呢？
2021年8月20日 ， 清华大学药学院饶燏团队在CellResearch期刊发表了题为：MergingPROTACandmoleculargluefordegradingBTKandGSPT1proteinsconcurrently的研究论文 。
该研究首次开发了一种双重机制蛋白降解剂——GBD-9 ， 通过合并PROTAC和分子胶机制 ， GBD-9保留了PROTAC降解BTK的能力 ， 并且还起到了分子胶降解GSPT1的作用 。


BTK蛋白（布鲁顿酪氨酸激酶）是一种酪氨酸激酶和BCR通路的关键调节剂 ， 在多种淋巴瘤细胞中过度激活 。 饶燏团队之前的研究已经表明PROTAC技术可以实现对野生型和突变型BTK蛋白的有效降解 。
GSPT1是一种翻译终止因子 ， 它通过结合eRF1来识别终止密码子 ， 迫使蛋白质在翻译后与核糖体分离 。 GSPT1的下调可导致多种肿瘤细胞中关键蛋白异常表达、抑制增殖或诱导凋亡 。 最近有研究表明 ， 分子胶可以降解GSPT1 。
研究团队推测 ， 同时降解GSPT1可能会增强BTK降解剂在淋巴瘤中的治疗潜力 ， 从而消除PROTAC在这些类型的淋巴瘤中的实际障碍 。
饶燏团队首次开发了一种双重机制蛋白降解剂——GBD-9 ， 通过合并PROTAC和分子胶机制 ， GBD-9保留了PROTAC降解BTK的能力 ， 并且还起到了分子胶降解GSPT1的作用 。


这种双重蛋白降解剂GBD-9在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和急性髓细胞白血病（AML）细胞系中成功招募E3连接酶Cereblon ， 高效降解BTK和GSPT1 。
依鲁替尼（ibrutinib）是一种小分子BTK抑制剂 ， 用于淋巴瘤治疗 ， 这项研究显示 ， GBD-9对多种弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和急性髓细胞白血病（AML）细胞系的抗增殖作用比依鲁替尼大得多 。


总的来说 ， 该研究提供了对整合PROTAC和分子胶特性的蛋白降解剂设计见解 ， 并且表明这种方法有可能克服BTK抑制剂无法治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和急性髓细胞白血病（AML）的问题 。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00533-6
【撰文 | 王聪靶向蛋白质降解（TPD）是一个很有前途的研究领域|结合PROTAC和分子胶，清华大学饶燏团队开发双重蛋白降解剂