新冠Delta传染性为何强？( 二 )

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新冠病毒颗粒的冷冻电镜断层扫描成像。（比例尺30纳米。）来源：B.Turoňováetal./Science
研究人员在疫情早期就证实了新冠病毒刺突蛋白的RBD能与ACE2受体结合。 ACE2受体是一种常见的蛋白，广泛分布于人类喉部和肺部的大部分细胞表面。这个受体还是导致严重急性呼吸系统综合征的SARS病毒（SARS-CoV）的入胞点。但是，新冠病毒与ACE2的亲和力更好，估计是SARS病毒的2-4倍[4] ，这是因为RBD的多种变化能稳定其与病毒结合的热点位置[5] 。
危险的新冠病毒变异株容易在刺突蛋白的S1亚基上携带突变， S1亚基包含RBD ，并负责病毒与ACE2受体的结合（刺突蛋白的S2亚基则能促进病毒外膜与宿主细胞膜的融合。）
以Alpha变异株为例，它在刺突蛋白序列上有10个突变，导致RBD更有可能保持“向上”的状态[6] 。 “这能让病毒更易进入细胞。 ”美国北卡罗来纳州杜克人类疫苗研究所的结构生物学家PriyamvadaAcharya说。 Acharya正在研究刺突蛋白的突变。
目前Delta变异株正在世界各地传播，它在S1亚基上有多个突变，包括RBD上的3个突变，这3个突变似乎不仅能提高RBD与ACE2的亲和力，还能提高其逃逸免疫系统的能力[7] 。
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病毒刺突蛋白与ACE2结合后，宿主细胞表面的其他蛋白就会启动病毒外膜与细胞膜融合的过程。

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来源：JanetIwasa,Univ.Utah；图：NikSpencer/Nature
SARS病毒会利用两个宿主蛋白酶中的一个入胞：TMPRSS2（读作tempresstwo）或组织蛋白酶L 。 TMPRSS2的入胞途径更快，但SARS病毒经常通过核内体侵入，核内体是一种脂质包裹的囊泡，这个途径依赖组织蛋白酶L 。不过，如果病毒颗粒从这一途径进入，就会被抗病毒蛋白逮个正着。
新冠病毒之所以不同于SARS病毒，就在于它能更快地利用TMPRSS2 。 TMPRSS2是呼吸道细胞表面大量存在的一种酶。 TMPRSS2会先酶切刺突蛋白S2亚基上的一个位点[8] 。这个剪切点会暴露一串疏水性氨基酸，暴露后的疏水性氨基酸会迅速嵌入最近的膜中——即宿主细胞膜。随后，展开的刺突蛋白会折叠起来，像拉链一样，迫使病毒外膜与细胞膜融合。

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新冠病毒与细胞融合过程的动画展示。来源：JanetIwasa,UniversityofUtah
随后，新冠病毒将基因组直接注射到宿主细胞内。通过采取这种弹簧式的侵入方式，新冠病毒比SARS病毒的感染更快，而且不会被核内体逮住， Barclay和她在英国帝国理工学院的同事在4月发表的一项研究中描述道[9] 。
新冠病毒能利用TMPRSS2实现快速入胞，解释了为何疟疾药物氯喹一开始在实验室研究中表现良好，但在治疗COVID-19的临床试验中无效[10] 。原来氯喹利用的细胞完全依赖组织蛋白酶实现核内体侵入。 “新冠病毒在人类气道中传播和复制时不会用到核内体，所以氯喹这种核内体干扰药物在真实人体中效果就不大了。 ”Barclay说。
这一发现还指出，蛋白酶抑制剂是一种很有希望的治疗选项，可以防止病毒利用TMPRSS2、组织蛋白酶L或其他蛋白酶进入宿主细胞。 camostatmesylate是一种TMPRSS2抑制剂，日本已将其批准用于治疗胰腺炎。这种抑制剂能阻断病毒进入肺部细胞[8] ，但无法在初步临床试验中提高病人的治疗转归[11] 。
“依我看，我们应当将这种蛋白酶抑制剂作为广谱抗病毒药物，防止新的疾病发展为大流行，将其遏制在萌芽阶段。 ”德国灵长类研究中心感染生物学部主任StefanP?hlmann说。 P?hlmann领导开展了ACE2结合和TMPRSS2途径的研究。