为什么说 AlphaFold 2 足以改变全人类？( 二 )

生物学上认为，低级的空间结构可以决定高级的空间结构，即仅仅输入氨基酸序列（一级结构），是可以预测出其空间结构的。对我们做NLP的来说，预测二级结构在模型上最简单，就是序列标注，对每个氨基酸分类在螺旋区域，还是折叠等等，就好比在BERT的最后一层做一个八分类。预测三维结构则复杂一些，需要预测到每个氨基酸甚至是氨基酸内部原子的坐标，其计算方法我们等下再谈。

比如AlphaFold2论文里预测的这个蛋白质结构，螺旋的部分就是螺旋比如右上部分，宽箭头部分是折叠比如图片中间和左上部分，松散的线是coil部分如图片的右下部分。可以看到，二维结构可以一定程度上描述蛋白质的空间结构，但是如果具体的描述出来其形状，还是需要三维结构的坐标描述。这个坐标的原点和方位是任意的，即随意旋转之后表达的仍然是相同的蛋白质。
MSA

如果我们读蛋白质结构预测，蛋白质功能分析，或者学习生物信息学，会经常看到MSA这个单词，我们当做一个重要的基础知识先进行介绍。 MSA指的是MultipleSequenceAlignment ，多序列对齐，指的是把同源的多个氨基酸序列进行对齐之后进行序列对比。首先我们把氨基酸序列进行对齐，比如说相同的氨基酸序列片段可以直接对齐在一起，化学性质非常相似的氨基酸也可以对齐一下，其次是化学性质相差比较大的氨基酸就不太能对齐，甚至是有的氨基酸区域会缺失和增加难以对齐。

根据氨基酸的性质相似程度如上图，我们对任意两个氨基酸之间的对齐进行打分，如下图：

对于任意两个氨基酸序列，可以通过补空位，左右移动位置等等，使得匹配的全局得分达到最高，此时我们就得到了两条氨基酸序列的对齐。同样的，我们可以对多条氨基酸进行对齐。现在我们拥有很多的MSA搜索工具，基于一些局部匹配算法，我们输入一条想要分析的氨基酸序列，可以很快地在氨基酸序列库中搜到相似的氨基酸序列并进行对齐。

那么我们做多序列对齐MSA有什么用呢？主要目的是通过共进化分析找到保守区域和其他特征。
我们假设找到的相似蛋白质是同一个祖先进化来的，生物体内时常发生突变，如果突变发生的位置在蛋白质的不重要区域，那么很可能对蛋白质的空间结构影响不大，不改变蛋白质的功能也不致病，而如果突变发生在了蛋白质的靶点区域和产生作用的区域，很可能导致蛋白质功能变化而影响生物的存活。
保守区域的突变概率较小是用于推测蛋白质进化的依据之一，而非保守区域有较高的突变频率，是蛋白行使功能的重要部分（参考抗体分子的可变区和恒定区）。
需要指出的是，我们想要得到的是同源蛋白质，而氨基酸相似性搜索只能搜到相似的蛋白质，但如果想要分析这些蛋白质是不是同一个祖先进化来的很困难，因此我们往往使用搜索到的相似蛋白质就假设他们都是同源共进化的蛋白质来使用。（实际上，同源的蛋白质可能因为不同的进化方向而很不相似，而非同源的蛋白质也可能趋同进化变的相似。）实际用的时候，相似性90%以上的氨基酸序列的MSA没什么意义，因为太像了，留一条就够了；相似性30%以下的氨基酸序列MSA也没什么意义，因为太不像了很可能不是同源的。